Dibesarkan di akademi muda Boavista, Fernandes memulai karir profesionalnya pada tahun 2012, bermain untuk klub Italia seperti Novara, Udinese, dan Sampdoria, di mana ia mengembangkan keterampilan-lini tengahnya secara menyeluruh. Karirnya mengalami perubahan penting pada tahun 2017 ketika ia bergabung dengan Sporting CP, memenangkan penghargaan Pemain Terbaik Liga Primeira berturut-turut. Dia mencetak rekor gelandang dengan 32 gol dan 18 assist dalam satu musim, memimpin tim menuju pemulihan setelah serangan kekerasan dari penggemar di tempat latihan.
Pada Januari 2020, Fernandes ditransfer ke Manchester United seharga €55 juta, dengan cepat menjadi kunci utama tim. Pada paruh-musim pertamanya, ia mencatatkan 8 gol dan 7 assist, mencetak rekor Liga Premier untuk penampilan terbaik yang direkrut pada musim dingin. Dia dinobatkan sebagai Pemain Terbaik Manchester United Musim Ini selama dua tahun berturut-turut dan terpilih menjadi Tim Terbaik PFA Tahun Ini. Sebagai kapten, ia telah menunjukkan komitmen yang sangat besar, tetap bersama klub selama periode ketidakkonsistenan dan menolak tawaran kontrak €200 juta dari klub-klub Arab Saudi untuk mendukung rekonstruksi United. Pada tahun 2025, ia mencapai tonggak sejarah 100 gol untuk Manchester United, menjadi pemain ke-23 dalam sejarah klub yang mencapai prestasi ini, dan membantu Portugal memenangkan gelar UEFA Nations League lagi.
Di lapangan, Fernandes memadukan kehebatan playmaking dengan penyelesaian akhir yang klinis. Dia telah mengumpulkan 98 gol dan 86 assist dalam 290 penampilan untuk Manchester United, dan memenangkan penghargaan Assist King Liga Champions UEFA dengan 7 assist di musim 2021-22. Pada 16 Desember 2025, ia mencetak tendangan bebas dan memberikan assist saat Manchester United bermain imbang 4-4 dengan Bournemouth, mendapatkan penghargaan Man of the Match dan terus mewujudkan "semangat Setan Merah" melalui penampilannya.
